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世界糖尿病日丨@糖友們，機(jī)密文件請(qǐng)查收！

 

      今天是世界糖尿病日，讓我們來(lái)聊一聊富貴病的旗艦版——糖尿病。

 

 

      糖尿病被稱(chēng)為現(xiàn)代疾病中的“第二大殺手”，據(jù)糖尿病聯(lián)合會(huì)調(diào)查發(fā)布的最新報(bào)告指出：20歲以上的成年人中，有近10%的人患有糖尿病，其中大約有一半的人沒(méi)有診斷；每13個(gè)人中就有一個(gè)在耐糖方面有異常；有6個(gè)新生兒的出生，就有一位孕媽在孕期受到高血糖的影響；每8秒就有一個(gè)人死于糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。

 
      目前全球有4.63億的糖尿病患者，我國(guó)就占據(jù)了1/4，大約有1.164億人患有糖尿病，并且越來(lái)越趨向年輕化且快速增長(zhǎng)，給人們帶來(lái)了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
 

糖尿病治療現(xiàn)狀與不足

 
      糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。持續(xù)高血糖與長(zhǎng)期代謝異常可導(dǎo)致全身組織器官功能障礙或衰竭，常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎臟疾病(DKD)、糖尿病足(DF)、糖尿病心肌病、糖尿病骨病等[1]。
 
      目前，糖尿病并發(fā)癥高達(dá)100多種，是已知并發(fā)癥最多的一種疾病。臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病發(fā)病后10年左右，將有30%-40%的患者至少會(huì)發(fā)生一種并發(fā)癥，且并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，藥物治療很難逆轉(zhuǎn)。目前，臨床上對(duì)糖尿病一直是對(duì)癥治療，只能用飲食和運(yùn)動(dòng)療法以及各種藥物來(lái)降低血糖，以延緩和減少并發(fā)癥的發(fā)生，這些傳統(tǒng)的治療方案效果不顯著，嚴(yán)重影響到糖尿病患者治療的最佳時(shí)機(jī)。
 
      可是你知道嗎？干細(xì)胞療法在各個(gè)領(lǐng)域中已展現(xiàn)出巨大的潛力，也為糖尿病患者帶來(lái)新的希望。例如應(yīng)用外源性的胰島素治療糖尿病時(shí)，胰島素用量不足常導(dǎo)致血糖控制不良，進(jìn)而損害全身各個(gè)系統(tǒng)；用量過(guò)多則血糖濃度過(guò)低甚至昏厥，所以單純應(yīng)用胰島素控制血糖難以模擬生理狀態(tài)下胰島β細(xì)胞對(duì)血糖的調(diào)控，而新的細(xì)胞替代治療成為了研究熱點(diǎn)。
 

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)移植治療糖尿病的機(jī)制

 
      研究表明，BMSCs移植后可通過(guò)歸巢作用定向遷移到損傷部位，然后BMSCs主要通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子防止胰島細(xì)胞損傷，抑制胰島細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島細(xì)胞再生及損傷后的血管新生和外源性胰島再血管化，免疫調(diào)節(jié)，改善胰島素抵抗，激活內(nèi)源性干細(xì)胞分化成胰島素生成細(xì)胞(IPCs)等方式治療糖尿病[2-6]。
 
1、具有非HLA限制性的免疫抑制特性，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞之間的平衡，減少炎癥因子的分泌，抑制受體中T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、NK細(xì)胞的激活和增殖，減少自體免疫細(xì)胞對(duì)胰島細(xì)胞的攻擊。
 
2、通過(guò)分泌TGF-β、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和IL-6等細(xì)胞因子，促進(jìn)具有抗低氧作用的保護(hù)性基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。
 
3、通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、IL-6、IL-8、人類(lèi)生長(zhǎng)因子(HGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等血管源性的旁分泌因子和基質(zhì)金屬蛋白酶進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)和建立移植物血管網(wǎng)絡(luò)。
 
4、通過(guò)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路中關(guān)鍵靶分子，如胰島素受體底物1(IRS-1)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B?GluT4的表達(dá)及磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)IR。
 
5、BMSCs在含有眾多轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)分子的環(huán)境中通過(guò)兩步法可被誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞(IPCs)，且BMSCs比脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能分化出更多的IPCs。
 

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)移植治療糖尿病的臨床應(yīng)用

 

案例一：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療Ⅰ型糖尿病

 

      2003年，Malmegrim等[7]首先在臨床應(yīng)用BMSCs移植治療Ⅰ型糖尿?。═1DM），并證明了其安全有效。研究對(duì)象：20人（不使用外源性胰島素的情況下血糖水平控制良好）。結(jié)果：12個(gè)研究對(duì)象維持不依賴胰島素31個(gè)月(14-52個(gè)月）；8個(gè)研究對(duì)象應(yīng)用小劑量(0.1-0.3IU/kg)胰島素控制血糖，受體C-P水平增加，HbA1c水平下降。結(jié)論：對(duì)研究對(duì)象平均29.8個(gè)月(7-58個(gè)月)的隨訪肯定了BMSCs移植治療糖尿病的安全性及有效性。

 
案例二：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療Ⅱ型糖尿病

 

      2015年，為驗(yàn)證BMSCs治療成人Ⅱ型糖尿?。═2DM）的安全性、耐受性和可行性，Skyler等開(kāi)展了一項(xiàng)多中心單盲隨機(jī)對(duì)照研究。研究對(duì)象：18個(gè)中心的61例應(yīng)用二甲雙胍或聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍及其它降糖藥，而血糖控制不佳的T2DM患者(HbA1c 7.0%-10.5%)。結(jié)果：靜脈注射不同劑量的BMSCs，1周后治療組血糖水平均下降；第12周時(shí)，治療組8例患者血糖水平達(dá)到相對(duì)正常水平，而對(duì)照組未出現(xiàn)達(dá)標(biāo)患者(P<0.05)。研究過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，受體沒(méi)有產(chǎn)生特異性的抗供體HLA的抗體。結(jié)論：BMSCs治療成人T2DM是安全有效的[8]。
 

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病并發(fā)癥

 

1、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病腎臟疾?。―KD）

 

      DKD是糖尿病常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一，腎臟纖維化是DKD發(fā)生的主要因素。BMSCs對(duì)DKD大鼠腎臟纖維化具有明顯的抑制作用，可延緩腎纖維化的進(jìn)程。在糖尿病動(dòng)物模型中給予BMSCs移植后，可發(fā)揮腎臟保護(hù)功能，防治DKD。
 
2、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病心肌病
 
      研究[9]證明，通過(guò)靜脈移植的BMSCs能在糖尿病心肌病大鼠模型的心肌中定植，減少內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和凋亡，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和血管的再生，改善心肌重構(gòu)和心臟功能。
 
3、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病周?chē)懿?/strong>
 
      糖尿病周?chē)懿∈怯捎诟哐恰⒋x異常等導(dǎo)致的血管硬化和斑塊形成，造成嚴(yán)重的動(dòng)脈狹窄，其主要累及肢體中小動(dòng)脈，病變廣泛呈階段性進(jìn)展，最終可導(dǎo)致肢體缺血壞死，截肢(趾)率高，是糖尿病患者致殘的主要原因。
 
      患者動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管狹窄或閉塞，血液循環(huán)差，所以常規(guī)藥物治療效果不明顯。BMSCs可分泌多種細(xì)胞因子，促進(jìn)血管和神經(jīng)生成。Prochazka等[10]通過(guò)給患者下肢肌肉注射BMSCs來(lái)治療糖尿病周?chē)懿。?1%患者癥狀改善，顯著降低了截肢率。
 
4、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病骨病
 
      研究表明，糖尿病骨病中脂肪連接蛋白(APN)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、TGF-β、DF-1和損傷組織釋放的其他因子可刺激BMSCs遷移到損傷部位，在APN的作用下可轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞參與組織重建。同時(shí)BMSCs移植廣泛應(yīng)用于骨科其他疾病的治療，如股骨頭壞死、退行性椎間盤(pán)退變、骨關(guān)節(jié)炎等。
 

小結(jié)

 

BMSCs移植治療糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并取得良好療效，但以下問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究：
 
1、如何改善細(xì)胞的培養(yǎng)環(huán)境以提升細(xì)胞在體內(nèi)的生存能力和功能；
 
2、如何確定能降低血糖所需移植的BMSCs數(shù)量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療；
 
3、如何解決BMSCs移植后可能形成腫瘤的問(wèn)題；
 
4、探索BMSCs在受體內(nèi)調(diào)控血糖新的作用機(jī)制；
 
5、BMSCs移植治療糖尿病的安全性和有效性仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。
 
      雖然干細(xì)胞治療糖尿病及其并發(fā)癥還有許多問(wèn)題亟待解決，但隨著科研技術(shù)的不斷深入以及研發(fā)投入的不斷加大，我們有理由相信，利用干細(xì)胞療法治療糖尿病及其相關(guān)疾病的新時(shí)代即將到來(lái)，人類(lèi)治愈糖尿病的道路將會(huì)再向前邁進(jìn)！
 
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