干細(xì)胞作為細(xì)胞治療的重要組成部分，在器官修復(fù)和組織再生中發(fā)揮重要作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。本文將淺談一下全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)進(jìn)展及臨床轉(zhuǎn)化。

全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)全概述

      提到干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)，常見的說法我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈通常被分為干細(xì)胞存儲（上游）、干細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)及其藥物研發(fā)（中游）以及干細(xì)胞臨床應(yīng)用（下游）三大主要環(huán)節(jié)組成。
 

干細(xì)胞存儲

      目前全球范圍唯一被認(rèn)可的干細(xì)胞治療，是造血干細(xì)胞移植。國內(nèi)方面，自1999年起，衛(wèi)健委出臺了一系列關(guān)于臍帶血造血干細(xì)胞庫的政策法規(guī)，包括2001年5月20日發(fā)布的《關(guān)于下發(fā)臍帶血造血干細(xì)胞庫設(shè)置規(guī)劃的通知》。這項(xiàng)政策屢被詬病，最大的問題是現(xiàn)在實(shí)行“一省一庫”管理在區(qū)域上無法覆蓋到我國多數(shù)居民，存量上無法滿足造血干細(xì)胞移植需求，且標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，質(zhì)量難以保證。如果說臍帶血干細(xì)胞庫是“國家隊(duì)”，那還有一些干細(xì)胞資源存儲庫就屬于“民間隊(duì)”。包括以存儲臍帶來源的干細(xì)胞和胎盤來源的干細(xì)胞為主的新生兒干細(xì)胞存儲庫、以外周血免疫細(xì)胞為的成人免疫細(xì)胞庫。此外，還有脂肪干細(xì)胞存儲庫，牙髓干細(xì)胞庫、尿液干細(xì)胞庫、宮血干細(xì)胞庫等。

干細(xì)胞藥物開發(fā)

      盡管全球已經(jīng)批準(zhǔn)了十余種干細(xì)胞藥物（見表1.），但新藥監(jiān)管水平最高的美國FDA至今未批準(zhǔn)任何一款干細(xì)胞藥物（不含孤兒藥和造血干細(xì)胞產(chǎn)品）。干細(xì)胞藥物研發(fā)的先驅(qū)——美國Osiris公司早在2009年就完成了一項(xiàng)失敗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。盡管美國FDA沒有批準(zhǔn)其產(chǎn)品上市，但基于該公司技術(shù)的產(chǎn)品先后在加拿大、新西蘭和日本獲批上市。目前全球范圍內(nèi)韓國批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞藥物數(shù)量最多，究其原因或許是韓國的監(jiān)管政策導(dǎo)向，并不能說明韓國的干細(xì)胞藥物研發(fā)水平是最高的。在醫(yī)藥領(lǐng)域，美國FDA仍是所有監(jiān)管機(jī)構(gòu)的標(biāo)桿，我們?nèi)砸３种t遜的姿態(tài)，認(rèn)真的向美國FDA學(xué)習(xí)，師夷長技以自強(qiáng)。

表1.國際獲準(zhǔn)上市的干細(xì)胞產(chǎn)品

      在干細(xì)胞研發(fā)領(lǐng)域，我國缺乏科學(xué)高效的審批制度和嚴(yán)格規(guī)范的監(jiān)管政策。目前，我國干細(xì)胞開始走向按藥品、技術(shù)管理的“類雙軌制”道路。因此，談及我國干細(xì)胞治療的臨床進(jìn)展，可以從干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目和干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)兩個角度出發(fā)。截止2020年7月，全國已有119家研究機(jī)構(gòu)（含軍隊(duì)醫(yī)院）在兩委局或軍委后勤保障部衛(wèi)生局通過了干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)的備案。截止到目前，共有86個干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過備案。涉及的細(xì)胞種類包括：胚胎干細(xì)胞衍生細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、各種來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（脂肪、臍帶、骨髓、胎盤、宮血）、支氣管基底層細(xì)胞。部分臨床研究項(xiàng)目目前已經(jīng)取得不錯的進(jìn)展。干細(xì)胞新藥申報的大門一直敞開著。

      2017年12月，當(dāng)時的CFDA發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，再次明確細(xì)胞制品可按藥品評審程序進(jìn)行注冊和監(jiān)管。目前按藥品申報的也不少，截止目前（2020年7月30日），國家藥品評審中心（CDE）相繼受理14項(xiàng)干細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)申請，目前通過默示的為11項(xiàng)。通過默示的涉及的適應(yīng)癥包括：膝骨關(guān)節(jié)炎（3項(xiàng)），糖尿病足潰瘍（1項(xiàng)），類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（1項(xiàng)），缺血性腦卒中（1項(xiàng)），抗移植物宿主?。?項(xiàng)），炎性腸?。?項(xiàng)）、特發(fā)性肺纖維化（1項(xiàng)）。

表2

      相信之后，國內(nèi)會有更多的臨床研究項(xiàng)目完成備案，也會出現(xiàn)更多的干細(xì)胞藥物注冊申報，進(jìn)而獲得臨床試驗(yàn)批件，最后走向藥品審批上市。

全球干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展一覽
 

造血干細(xì)胞

      造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病是最早應(yīng)用于臨床的干細(xì)胞技術(shù)，也是目前唯一在全球范圍均獲得認(rèn)可的干細(xì)胞治療技術(shù)。造血干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究始于20世紀(jì)40年代，首次開展造血干細(xì)胞移植是在20世紀(jì)50年代，建立HLA鑒定和配型的技術(shù)體系的時間是20世紀(jì)60年代，到70年代造血干細(xì)胞技術(shù)基本趨于成熟。目前，該領(lǐng)域仍有技術(shù)創(chuàng)新，包括我國學(xué)者提出的“半相合移植”理論，進(jìn)一步降低了配型成功的門檻，擴(kuò)大了造血干細(xì)胞的應(yīng)用范圍。

間充質(zhì)干細(xì)胞

      除了造血干細(xì)胞之外，目前間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床轉(zhuǎn)化上走得最遠(yuǎn)。截至2019年6月20日，在ClinicalTrials.gov上登記的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究達(dá)955項(xiàng)，我國有216項(xiàng)（含臺灣地區(qū)），涉及上百種疾病，其中神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨科疾病是主要的研究領(lǐng)域。需要注意的是，開展臨床研究并不代表這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)成熟。只有經(jīng)獲批上市，干細(xì)胞產(chǎn)品變成干細(xì)胞藥品后，干細(xì)胞產(chǎn)品才算得上廣大患者可放心使用的“真正”干細(xì)胞藥物。令人遺憾的是，我國尚未批準(zhǔn)任何一款干細(xì)胞藥物上市。

多能干細(xì)胞

      多能干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell，iPSC），具有分化成各種體細(xì)胞的潛能。世界上首株人胚胎干細(xì)胞系于1998年建立。2009年，美國FDA批準(zhǔn)了杰龍（Geryon）公司開展世界上首個ESC臨床試驗(yàn)，利用ESC分化成的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞治療脊髓損傷，首例病人于2010年接受治療。2010年，美國FDA批準(zhǔn)先進(jìn)細(xì)胞技術(shù)公司（ACT）開展第2例ESC臨床試驗(yàn)，利用ESC分化成的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療黃斑變性。2014年，美國FDA批準(zhǔn)ViaCyte公司開展ESC分化成的胰腺β細(xì)胞治療糖尿病。我國雖然起步晚，但ESC治療領(lǐng)域近年來受到越來越多關(guān)注。中科院動物所周琪院士主持開展了7個ESC來源的干細(xì)胞人體臨床研究項(xiàng)目（見表3）。2017年，周琪院士主導(dǎo)開展了中國首例ESC治療帕金森氏病的臨床研究。截止目前，我國開展的ESC來源的干細(xì)胞臨床研究涉及帕金森氏病、老年黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、原發(fā)性卵巢發(fā)育不全、半月板損傷等疾病。

表3.ESC來源功能細(xì)胞的臨床研究

      iPSC的臨床研究，各國政府則顯得比較謹(jǐn)慎，大多持觀望態(tài)度。日本是個例外，基于iPSC的各種臨床研究如火如荼（見表4）。繼2014年首次開展iPSC治療視網(wǎng)膜黃斑變性臨床試驗(yàn)以來，日本先后批準(zhǔn)異體iPSC應(yīng)用于心臟衰竭和帕金森的治療。首例帕金森氏綜合征患者于2018年11月9日接受治療。另外，日本批準(zhǔn)慶應(yīng)義塾大學(xué)提交的“iPS細(xì)胞源神經(jīng)祖細(xì)胞治療脊髓損傷”臨床研究計劃申請，已經(jīng)于2019年8月開始實(shí)施第一例手術(shù)。日本在iPSC臨床應(yīng)用方面正一步一個腳印的向前推進(jìn)，在該領(lǐng)域處于全球領(lǐng)先地位。

表4.日本開展的iPSC臨床研究項(xiàng)目
 

干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的未來
 

      目前，干細(xì)胞在人類疾病治療中的地位和價值已經(jīng)初步顯現(xiàn)，在重大慢性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷修復(fù)的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，干細(xì)胞治療已經(jīng)成為彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療欠缺的有效治療方案。

      近年來，隨著研究取得的進(jìn)展以及監(jiān)管路徑的逐漸清晰，我國干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化出現(xiàn)了新的發(fā)展局面，這激起了更多患者對干細(xì)胞臨床應(yīng)用的呼喚。從行業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展來看，從事基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究是打造完整且健康干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈的唯一出路，而新藥研發(fā)又是醫(yī)藥行業(yè)最具代表性的商業(yè)模式。干細(xì)胞藥物研發(fā)獲得越來越多行業(yè)人員的認(rèn)可，資本和人才逐步進(jìn)入這個新興領(lǐng)域。
      隨著科學(xué)家們對干細(xì)胞的深入研究，未來干細(xì)胞在治療疾病與健康保障方面將有更大的作為。干細(xì)胞研究的不斷前進(jìn)將為人類帶來更加美好的未來。